“看穿”大脑！清华团队又又研发一台超级显微镜

你有没有好奇过，当一段精彩的影视画面映入眼帘，大脑中数以亿计的神经元是如何迅速活跃起来相互作用形成特殊的神经环路？又是如何产生意识？如果脑部不慎受到撞击免疫细胞究竟是从哪里出发奔赴患处？从细胞异常开始，一个肿瘤发生发展的完整过程到底是什么样的？

清华大学成像与智能技术实验室里凭借一台前所未有的“超级显微镜”——RUSH3D研究者们正在连接微观与宏观世界的介观尺度上全景、动态、长时程地观测着哺乳动物活体组织中大规模多样化细胞间的交互行为探索着这些生命活动的瑰丽奥秘。

9月13日清华大学戴琼海团队在国际顶尖期刊《细胞》（Cell）发表最新工作宣布新一代介观活体显微仪器RUSH3D问世。它具有跨空间和时间的多尺度成像能力，填补了当前国际范围内对哺乳动物介观尺度活体三维观测的空白。为揭示神经、肿瘤、免疫新现象和新机理提供了新的“杀手锏”，使我国生命科学家、医学家能够率先使用我国自主高端仪器设备来解决重大基础研究问题。

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做颠覆性科研 研制超级显微镜

仪器是科学研究的“先行官”，显微仪器的发明拓展了人类对生命活动的认知边界。但观测仪器的研制长期受困于视场与分辨率间的固有矛盾，能“分得清”单个神经元的传统显微镜往往“看不全”，仅能实现单个平面神经信号的动态记录，而可以在三维全脑范围进行观测的功能核磁，空间分辨率却远远不足以识别单细胞，介观尺度上的技术空白限制着前沿突破。

活体介观成像的技术空白

“做基础研究就是要有敢于做颠覆性科研的勇气”，怀着去科研“无人区”探索一番的决心。戴琼海团队自2013年起，率先开展介观活体显微成像领域研究，顶着“6年间几乎无一篇论文发表”的压力，团队成员几乎“一周7天、一天24小时都在实验室”，瞄准原始创新，集智攻关，终在2018年成功研制出，当时全球视场最大数据通量最高的显微仪器——高分辨光场智能成像显微仪器RUSH。与其他国家研制的仪器相比RUSH每秒能拍到百亿像素，是国际上首个能实现小鼠全脑皮层范围神经活动高分辨率成像的仪器。“看得宽”又“分得清”，还“拍得快”被国际同行誉为领域先驱。

RUSH系统

“从0到1”的一步迈出去，戴琼海团队攀登这座科学高峰的旅程，却仿佛才刚刚开始。他们看到饱受好评的RUSH仍然存在诸多局限。每一项有待突破的技术瓶颈本身也都是生物医学成像领域的国际难题。想要在同一系统上同时解决一系列活体成像壁垒挑战超乎寻常。但又一个6年过去，RUSH3D系统问世，他们再次做到了“别人想都想不到的事”。

十数年磨一剑 开启领域新纪元

“要保持对基础研究的持续投入，鼓励自由探索，敢于质疑现有理论，勇于开拓新的方向”。2021年4月19日，习近平总书记考察清华大学时，曾来到位于主楼三层的成像与智能技术实验室，并留下殷殷嘱托。强烈的创新意识与使命担当驱动着戴琼海团队敢想更敢为——要用前人没有用过的方法来解决难题。走进实验室，你会发现不同于仅主体部分就要单独占用一个房间的RUSH。RUSH3D的架设只需要一张桌子，体积约缩小至此前的十分之一。不仅仪器复杂程度和造价成本显著下降，更是“浓缩的精华”。它集成了戴琼海团队十数年来“打怪升级”所实现的一系列成像与智能技术理论和关键技术成果。

RUSH3D突破一系列技术壁垒

用二维传感器观测三维动态样本，将激光长时间照射引起的细胞损伤，也即光毒性降低上百倍，利用计算成像“为机器设计眼睛”，令常规尺寸物镜，也能实现十亿像素成像系统观测的精度，就像“可以在10米见方的房间中同时捕捉成千上万只蚂蚁，在三维空间中的运动轨迹”……这些看似“疯狂”的想法在戴琼海团队大胆地“另辟蹊径”下变为了现实。

RUSH3D在兼具厘米级三维视场与亚细胞分辨率的同时还能以20Hz的高速三维成像速度，实现长达数十个小时的

连续低光毒性观测。可以说，它不仅“分得清”还“看得更全”“拍得更快”“看得更久”。有了RUSH3D，研究人员终于能够

在哺乳动物的活体环境器官尺度下同时观测大量细胞，在不同生理与病理状态下的时空异质性。

产学研深融合 交叉创新育人才

重大原始创新成果，往往萌发于深厚的基础研究，产生于学科交叉领域。以“理学思维融合工科实践”为科研理念，戴琼海团队正是在交叉领域践行原始创新，从仪器的研发制造到产出观测成果。团队中，来自不同单位不同学科背景的科研人员并肩探索全新的领域，在一次次思维的激烈碰撞中学习交流、创新路径。“90后”甚至“00后”的青年学者迅速成长，在关键理论与技术的突破中崭露头角，成果接连发表在国际顶尖期刊。

戴琼海（左二）和团队部分成员

“改变科学研究的路径，与产业发展的方向，推动科学进步、人民幸福是我们始终坚持的奋斗目标”，目前已有多个交叉研究团队利用RUSH3D，在脑科学、免疫学、医学与药学等多学科展示出一批“国际首次”的观测成果。

小鼠全脑皮层范围三维神经成像

以脑科学为例，RUSH3D可以对正在“看电影”的清醒小鼠，进行长时间三维全脑范围高速成像，并以足够的空间分辨率，呈现出所观测17个脑区中，如漫天星辰般点点闪耀的神经元网络，探究生物智能、意识等大脑功能的产生原理推动对大脑退行性疾病的研究，同时进一步促进脑启发人工智能的探索。在其他领域，RUSH3D系统对病毒感染后的免疫反应以及急性脑损伤修复过程等的全景式捕捉，都展现出这一革命性工具的巨大潜力。

急性脑损伤后全皮层范围单细胞水平免疫反应

与此同时，一系列科技成果转化正在进行，基于该系列成果的核心专利，服务于国产自主可控的、具备国际领先性能的高端光学显微镜，以及其在生命科学等领域的前沿应用并已支撑多家国内高水平科研机构。在不同领域开展20余项创新性生命科学研究，解读生命密码，守护人民健康。

“要做飞鸟，也要做青蛙”这是戴琼海常常嘱咐同学们的一句话。他愿青年科学家，既像飞鸟般飞高望远，瞄准前沿，也像青蛙般脚踏实地，探究细节。在交叉创新地带挑战困难、开拓未知，勇敢地攀登科学的新高峰，面向未来。戴琼海团队探索原创问题的步履不停，他们将奋力创造下一个“前所未有”，向全人类一次次献上来自中国科研团队的“超级”惊喜。

清华大学自动化系博士后张元龙、深圳国际研究生院博士生王鸣瑞和基础医学院博士生朱齐禹是本次在《细胞》（Cell）所发表文章《Long-term mesoscale imaging of 3D intercellular dynamics across a mammalian organ》的共同第一作者，清华大学自动化系戴琼海院士、吴嘉敏副教授，基础医学院郭增才副教授为该文共同通讯作者，郭钰铎、刘波、李嘉敏、姚啸、孔垂、张亿、黄予超、祁海参与并作出重要贡献。该工作得到国家自然科学基金委、国家科技部重点研发计划以及清华大学Brain-X项目的大力支持。